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-02-09
背景
肠神经系统(ENS)是周围神经系统(PNS)的最大组成部分，其大小、形态、组成和复杂性均与PNS的其他部分不同。它嵌入肠壁内，并与肠内分泌和胃肠免疫系统、PNS、中枢神经系统(CNS)和肠道微生物群相互连接。ENS整合于粘膜屏障和肌肉层之间，不仅调节胃肠道动力，还调节多种胃肠功能，如分泌、营养吸收、免疫调节和防御。由于其复杂性、重要性和广泛性，ENS被称为第二大脑。从进化角度来看，这一概念具有误导性，因为ENS样神经系统先于大脑发育；因此，第一大脑这个名称可能更合适。
ENS被组织成嵌入肠壁不同层的单个网络，根据物种不同，由多达9个神经节神经丛和无神经节丛组成。据估计，成年人的肠道包含超过5亿个神经元。这些神经元不仅在形态上不同，而且在单个神经元中编码神经递质的神经化学成分方面也不同。
简介
年1月29日，来自德国凯泽斯劳滕应用科学大学的Karl-HerbertSch?fer博士及其团队在NatRevGastroenterolHepatol(IF:29.)杂志上发表名为Disordersoftheentericnervoussystem-aholisticview的综述[1]。
研究要点
1、肠神经系统(ENS)作为肠道屏障功能和肠道稳态的强效调节银子，在疾病发病机制中起着关键作用。
2、ENS在人类健康和疾病中的作用很大程度上被忽视了，胃肠道症状也被忽视了。
3、除了在经典的肠神经病变中的作用外，越来越多的证据表明ENS在癌症、糖尿病性皮炎、神经发育障碍和神经退行性疾病中的重要性。
4、考虑ENS相关的胃肠道症状对不同疾病的早期发现至关重要，如帕金森病，早期针对性干预可改善症状甚至预防疾病。
5、为了更好地理解ENS相关的病理机制，需要更多的应用现有技术工具的研究。
主要结果
肠神经系统的发展
ENS主要来源于神经嵴，由不同来源组成，包括迷走神经嵴细胞、躯干神经嵴细胞和骶神经嵴细胞。这些细胞在肠道的定植是一个复杂的、在时间和空间上精心安排的过程，始于迷走神经嵴细胞。胶质细胞源性的神经营养因子(GDNF)，是TGFβ超家族的成员，也是ENS发育的关键因子，缺乏该因子会导致小鼠完全性无神经节细胞症。此外，GDNF是ENS祖细胞的重要引导分子，可调节成年肠道内神经元的数量。迷走神经嵴源性细胞在胚胎期11.5天到达小鼠盲肠，在胚胎期13.5天到达远端结肠。到了E15，整个肠道都被占领了。在人类的发育过程中，这种定居发生在妊娠第7周。
粘膜屏障与肠神经系统
ENS通常被嵌入并保护在肠壁内，但信号分子可通过完整的粘膜屏障到达肠壁(图1)。肠壁由上皮层及其粘膜屏障、粘膜下层、肌肉层、浆膜下层和浆膜层组成。粘膜屏障由粘蛋白层(支持定向通过的极化上皮细胞层)和顶端连接复合体(包括紧密连接、粘附体连接和桥粒)组成。信号分子和营养物质从管腔穿过肠壁的过程受两个核心通路调节，即孔隙和渗漏途径。孔隙通路具有高容量、尺寸选择性和电荷选择性，而互补泄漏通路容量低且不具有电荷选择性。肠腔通过上皮层的肠内分泌细胞和肠嗜铬细胞与ENS的粘膜下神经节和肌间神经节相连，此外，还通过迷走神经与大脑相连。肠嗜铬细胞通过突触向初级传入神经纤维表达特定的化学感觉受体和信号。这种直接的物理相互作用使它们能够将环境、代谢和体内稳态信息从肠道直接传递到神经系统。肠道内分泌细胞与粘膜肠胶质细胞密切接触，与免疫系统形成错综复杂的联系。最有效的粘膜屏障外源性调节剂是由食糜、药物和肠道微生物组成的肠道内容物(图1)。
图1.健康和疾病中的ENS组织
ENS障碍的外在因素
许多疾病与饮食有关，这也适用于胃肠道和ENS疾病(图2)。肠道感知营养并产生电信号。这一过程是通过连接粘膜屏障的肠轴上的单个肠嗜铬细胞进行的，这些肠嗜铬细胞通过迷走神经与中枢神经系统以及通过EGCs和固有神经纤维与局部的ENS接触。这个复杂的网络被称为肠道连接体。
图2.塑造ENS结构和功能的内外因素
肠神经系统与神经退行性病变
人类最常见的神经退行性疾病包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化症和帕金森病，这些疾病的病因部分尚未解决，仍然无法治愈。尽管考虑到受影响的神经解剖区域以及年龄和性别偏好，这些疾病似乎没有很多相似之处，但一种新的病理理解方式可能涉及肠神经系统。
肠神经系统和癌变作用
现有关于肠神经系统-癌症相互作用的研究主要集中在胃肠道中，特别是结肠直肠癌(CRC)中ENS组分的形态学改变。结直肠癌的浸润前部，发现肌间神经丛神经元被更多的细胞外基质包围，伴有大量的髓鞘样结构，与未受癌症影响的结肠区域相比，肌肠神经丛神经元被肥大细胞和浆细胞浸润。在神经元凋亡方面，报告了相互矛盾的结果，一些研究和其他研究没有在结直肠癌侵袭附近发现凋亡和/或坏死的神经元。CRC组织中肠神经元的神经化学编码和神经递质谱仅在做多15名患者的极小规模队列中进行过很少研究。这些研究中的一些仅使用体外方法，而其他研究结合了体外和体内模型，例如异种移植肿瘤或化学诱导的癌症模型，从而显示出抑制此类神经肽受体对癌症生长的调节作用。然而，如果不使用遗传诱导的胃肠道肿瘤小鼠模型(如胰腺癌模型)，就无法了解ENS在癌变中的作用，因为这些模型能最好地反映肿瘤相关间质和肿瘤内遗传异质性。尽管如此，ENS神经元与CRC或胰腺癌细胞的异型三维培养模型已令人信服地表明，这些癌细胞通过嗜神经因子化学吸引至ENS神经元的神经突，并在粘附分子的帮助下沿其迁移。
生长中的癌症不仅需要血管生成，还需要神经生成。事实上，在CRC、胰腺癌和食管胃交界癌中，组织的神经支配过度和此类神经侵袭的严重程度的增加与总体生存率下降有关。在胃癌中，DCLK1+簇和神经细胞显示为小鼠胃粘膜内乙酰胆碱的主要来源，并且在胆碱乙酰转移酶的药理学胆碱能活化时，释放乙酰胆碱并上调NGF表达(图3)。这神经生长因子释放导致了增强扩散的肿瘤细胞在胃粘膜和神经的局部增长,导致一个恶性循环。小鼠迷走神经切断术抑制乙酰胆碱诱导胃粘膜中NGF的上调。DCLK1+细胞的遗传消融、迷走神经切断术或NGF-Trk信号通路的药物阻断通过*蕈碱性乙酰胆碱受体3(M3R)抑制胃癌的发生。在交感神经激活的情况下，胰腺癌也表现出类似的前馈环路。然而，在患有胰腺癌的小鼠中，膈下迷走神经切断术加速了胰腺癌的发展，而*蕈碱性乙酰胆碱受体激动剂减缓了胰腺癌的发展。
图3.ENS和癌症
结论及展望
ENS似乎在肠道以外的疾病中发挥作用，包括从ASD到神经退行性疾病或癌症的中枢神经系统疾病疾病。研究证据表明，神经退行性疾病的始发部位可能是ENS和肠道。不幸的是，个体的遗传倾向和对特定修饰物(包括饮食或炎症)的暴露之间没有存在线性关系，因此很难预测特定情况下的相应结果。ENS在个体疾病中是否以及如何受到损害，显然取决于个体的遗传背景和诸如营养、*素、肠道微生物群等影响因素的组合，或从子宫开始的生命周期的特定时间点。因此，临床医生必须改变对ENS在许多不同表型疾病中作用的看法。
ENS及其相关的肠动力和胃肠功能可作为任何疾病的起点或靶点之一。在此，我们旨在提高对ENS的认识，ENS不仅是许多全身系统性疾病的主要参与者，也是一种潜在的调节剂，可靶向实现治疗性修饰。在此背景下，我们将