胰岛的基本结构
胰岛由分泌胰岛素的β细胞、分泌胰高血糖素的α细胞、分泌生长抑素的δ细胞和产生胰多肽的细胞组成。人类和小鼠胰岛有许多共同的特征，小鼠和人类胰岛最显著的区别之一是小鼠胰岛的有序细胞结构。小鼠胰岛由多种内分泌细胞类型组成，包括核心分泌胰岛素的β细胞，外围被分泌胰高血糖素的α细胞和分泌生长抑素的δ细胞包围，而在人类胰岛中，内分泌细胞是随机分布的[7]。人类胰岛中β细胞、α细胞和δ细胞的含量差异很大，β细胞约占28%-75%、α细胞约占10%-65%和δ细胞约占1.2%-22%[8]。胰岛的α细胞分泌胰高血糖素，作为反调节反应的一部分，通过刺激肝脏葡萄糖生成来防止严重低血糖。δ细胞释放抑制性激素生长抑素，对胰岛素和胰高血糖素的释放施加局部调节反馈抑制。β细胞与同一胰岛中的α细胞和δ细胞共定位，提供胰岛素和胰高血糖素分泌的局部协调，有助于稳定、严密调节的血糖控制。胰岛内分泌细胞之间复杂的旁分泌相互作用有助于正常的葡萄糖稳态，包括正反馈环和负反馈环[7,9]。除了胰岛的α细胞、β细胞、δ细胞，还有成纤维细胞、血管周细胞、组织驻留巨噬细胞和树突状细胞，依赖于细胞外基质基质网络，包括特殊的双层基底膜，提供结构完整性和细胞与基质的连接，控制胰岛组织自身的血流和免疫调节，从而维持胰岛内分泌功能的稳定[10-12]。不同类型的细胞通过细胞外基质（ECM）、细胞间粘附和细胞基质粘附分子相互连接，不同细胞间复杂的相互作用直接影响胰岛功能、β细胞存活和胰岛素分泌[13,14]。（其实这段话已经暗示了单纯胰岛β细胞移植必然失败的结局。）内源性胰岛组织具有丰富的神经支配[15,16]，这些神经网络参与了中枢神经系统和肠道神经系统的双向通信交流[17,18]。因此，胰岛移植后，如何重建胰岛组织有效的神经网络是一个目前需要克服的难题，只有胰岛的神经功能恢复，才能自主性根据神经信息冲动来调节胰岛素的分泌，从而根据机体的实际需求来调节血糖。PartTwo1型糖尿病
1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫破坏胰腺β细胞所引起的进展性疾病，其特征是分泌胰岛素的胰腺β细胞严重破坏，导致胰岛素缺乏和高血糖水平，进而引起严重的终身症状和并发症。年，据估计全球有4.63亿成年人被诊断为糖尿病，其中1型糖尿病患者占10%，还有多万儿童和青少年依赖胰岛素替代疗法[19]。1型糖尿病自身免疫的特异性表现为出现针对β细胞的抗体，导致β细胞的功能逐渐丧失，直到患者的血糖异常和各种症状的出现[20]。1型糖尿病发展的3个阶段：从死于糖尿病酮症酸中*的1型糖尿病患者尸检中获得的胰腺中，β细胞丧失从70%到99%不等（平均90%），大多数胰腺小叶几乎都没有β细胞[21]。同时也提示试图促进1型糖尿病患者自身的β细胞的增殖，有可能是行不通的[21,22]。2型糖尿病也存在同样的病理改变，即β细胞数量减少的主要缺陷是细胞凋亡增加[23]。也有研究显示，在1型糖尿病开始时，残余含胰岛素胰岛的比例随着年龄的增加而增加，在青少年时期或之后接受诊断的人仍能保持约40%的残余含胰岛素的胰岛，这意味着这些患者发病的原因可能是功能缺陷而非绝对β细胞丢失[24]。因此，正确对1型糖尿病患者中胰岛浸润性免疫细胞的积极有效干预治疗，对结果的影响至关重要。PartThree1型糖尿病的细胞治疗
（1）捐赠的胰岛细胞的移植1型糖尿病的发病机理相对比较简单，基本上是患者胰岛β细胞的死亡或丢失，因而可以采用β细胞移植治疗，即替代的方法。胰岛β细胞的来源，相对而言是多种多样，有从干细胞分化未来，也可以直接采用转基因动物的人源化胰岛β细胞，或者捐赠的人胰岛β细胞。晚期胰岛素依赖性T1D患者亚组表现出严重低血糖发作，低血糖不敏感和血糖不稳定，其症状无法通过外源性胰岛素泵和/或葡萄糖监测疗法恢复，则可以进行胰岛移植。美国在20世纪90年代末开始尝试T1D患者的β细胞替代治疗（EdmontonProtocol），即通过门静脉输注将同种异体供体尸体胰岛移植到肝脏中，可感知血糖的变化来分泌胰岛素，所有7名受者移植后的平均糖化血红蛋白值均正常，血糖波动的平均幅度（血糖浓度波动的测量值）显著降低，从而调节和稳定血糖[25]。经皮经肝穿刺或小切口肝门静脉输注是微创介入手术，在经验丰富的医疗中心很少并发出血或血栓形成[26]。然而，在血管内移植的胰岛细胞，能引起即时的血液介导的炎症反应，从而导致移植的胰岛细胞的损伤和死亡[27,28]。多种因素叠加在一起，导致最大胰岛细胞植入量仅为正常成人β细胞功能量的25%–40%，而且目前尚未能做到这些移植的胰岛细胞能长期存活[29]。只有10项相关的已完成临床研究结果公布（占已完成研究的20%），共有74名患者完成了研究，高达66%的患者报告了严重不良事件（SAE），在与免疫抑制药物方案有关的SAE中，86名受试者中有20名出现白细胞减少，13名受试者出现感染[30]。然而，有几个限制因素限制了该疗法的有效性，首先最大的限制因素是捐献者极少。有国外数据显示年可用胰岛器官的数量不到所有捐赠器官数量的3.1%，每个死亡个体中只有8%的胰岛素组织能被利用[31]。其次，到年的数据显示大约80%的患者会在5年内出现移植物功能丧失。年日本的一项统计数据分析，胰岛细胞移植后前三年的存活率分别为76.5%、47.1%、33.6%；如果是多个供体来源的胰岛细胞移植，那么前三年的胰岛细胞存活率会提高到%、80%、57.1%[32]。这与多种因素有关，如免疫抑制方案、较年轻的受体年龄和输注的总胰岛数量[33]。然后，胰岛极易受到缺氧的影响，估计有50%-70%的移植胰岛细胞在分离、培养和移植治疗阶段就出现数量和功能的丢失[34]。除了安全性外，胰岛移植的主要问题仍然是移植物的长期存活[35]。输注后，胰岛细胞以一种不受控制的方式被困在肝脏微血管中，并且这些栓塞内的胰岛细胞必须在相对缺氧的一段时间内存活，主动迁移穿过内皮衬里，然后在肝实质内定植。尽管在移植免疫抑制方案和改善胰岛细胞存活率方面取得了重大进展，但目前的免疫抑制药物组合未能显著提高单一供者胰岛细胞移植的成功率，大多数患者仍然需要两个或更多胰岛移植来实现1型糖尿病的临床显著改善[30]。除了人类死亡后的捐赠，胰岛细胞组织的替代来源是由干细胞产生的分泌胰岛素的细胞和人源化的新生仔猪胰腺的胰岛。尽管基因编辑策略似乎有望改善异种来源胰岛的相容性，如此高度复杂的操作可能会限制其进入临床应用[36]。十多年前就认识到肝脏缺血和新生血管不足是胰岛进行肝脏移植后胰岛细胞长期存活的最重要障碍[37,38]。胰岛细胞与功能性天然微血管的融合，从而提高血管生成活性，移植后，通过自身微血管与周围血管的连接，预血管化的胰岛类器官因而得到快速血液灌注[39]。胰岛细胞联合内皮祖细胞共移植，有利于快速重建血供，从而导致缺血缺氧的恢复和更好的移植物存活[40-43]。血管化不足，也会导致胰岛素分泌细胞（β细胞）无法及时和准确地感知血糖水平，从而不能有效地根据血糖水平来调节胰岛素的分泌。尽管胰岛包裹仍然是逃避自身免疫系统监测的最明显策略，将生物材料技术与基于细胞或生物分子的策略相结合，以抵抗移植物血管系统。最简单的解决方案包括将胰岛并入海藻酸钙基质中，补充多种促进血管生成的生长因子[44]。然而，生物材料包裹胰岛组织后，更不利于胰岛组织内部的血供重建，需要提前给胰岛组织进行血管化处理（比如接种于血管化凝胶中），从而增加了胰岛组织移植的技术复杂性和难度[45,46]。β细胞替代疗法更广泛的纳入标准的主要障碍是需要终身全身免疫抑制，伴随恶性肿瘤和严重感染的风险，以及直接损害植入和β细胞功能的潜在*性。即使是受体来源的细胞，也需要进行免疫抑制，以防止复发性自身免疫性移植物破坏，这一点以前曾在无糖尿病的同卵双胞胎活体供体胰腺移植后报道过[47]。简而言之，捐赠的人胰岛β细胞来源有限、胰岛移植后存活率不足、血管新生不良、神经网络重建不良和免疫排斥反应是影响胰岛移植技术未来发展的最紧迫问题。相对应的，提高胰岛组织细胞移植效果的手段，不外乎减少免疫排斥反应、降低炎症水平、预防移植物边缘的纤维化、延迟移植的胰岛细胞的存活时间（血管新生提供营养）、提高或维持移植胰岛细胞分泌胰岛素的功能。需要清醒地认识到，目前尚未能解决这些难题[48]。（2）分化而来的胰岛细胞的移植利用干细胞分化为胰岛组织（类器官）的细胞治疗将成为一项吸引人的技术。（注意了，技术和产品不是一回事，技术能否落地为一个医疗产品，还是未知数。）ViaCyte公司利用人胚胎干细胞连续分化为由多能胰腺祖细胞和未成熟内分泌细胞组成混合细胞群（类似类器官），移植在体内不同部位均可继续分化成熟为胰腺内胚层细胞（PEC-01）和功能相似，包括肾包膜、附睾脂肪垫和皮下空间[49]。基于这项基础应用，ViaCyte于年启动了一项I至II期临床试验（NCT），使用该产品包裹在一个类似胶囊的药物输送系统（Encaptra）治疗1型糖尿病。但是这项临床试验处于不招募患者的状态（Active,notrecruiting），也没见正式的临床试验结果的报道。这个项目团队也公开承认患者的伤口愈合缓慢和移植物血管化不利于移植的混合细胞的继续分化成熟；而且制造过程的复杂性导致较高的商品成本和不确定的可重复性（批次的稳定性）[50]。人胚胎干细胞分化为胰岛β细胞的培养技术，逐渐成熟，但是依然面临一些目前无法克服的问题（尤其是安全性问题），以致于用于治疗1型糖尿病的临床试验举步维艰[50,51]。移植来自胚胎干细胞的胰岛素分泌细胞的一个严重问题是畸胎瘤的形成，在46例移植物中有7例（15%）出现畸胎瘤[49]。为了降低风险，细胞产品可以封装在一个装置中，以便在畸胎瘤形成时容易取出，并保护胰岛素分泌细胞免受免疫攻击[52]。尽管一些临床研究提供了植入后2年胰岛素分泌细胞存活的一些证据，大多数移植的胰岛素分泌细胞团因异物反应而加剧缺氧，导致细胞存活率最低，因此需要将胰岛素分泌细胞团封装在开放式装置中，允许血管化，并结合全身抗炎和免疫抑制治疗[53]。诱导多能干细胞（iPS）作为胚胎干细胞的替代物，具有相似的多能干细胞，因此具有强大的多项分化潜能。年报道了日本团队从小鼠iPS细胞分化为未成熟的胰岛细胞，然后在特定培养基下继续诱导分化为胰岛组织（类器官），再移植到糖尿病小鼠的肾包膜下，能有效降低糖尿病小鼠的血糖[54]。年，美国哈佛大学团队取得更大的突破，直接将人iPS分化为体外和体内功能性β细胞，同样能有效降低糖尿病小鼠的血糖[55]。对动态胞浆钙信号的仔细分析揭示了人iPS衍生的β样细胞和人类胰岛β细胞之间的差异，表明它们并不完全分化为人成熟β细胞[56]。尽管这一突破性技术指导了针对1型糖尿病治疗的后续研究，iPS细胞分化而来的β细胞的临床应用仍然面临非常困难的挑战（比如安全性和存活效率）[57]。需要注意的是，胚胎干细胞和iPS分化而来的β细胞在体外制造后可能无法完全分化，移植后的胰岛可能需要加入额外的营养因子进入移植β细胞的局部微环境，可能进一步促进ESC和iPS分化β细胞的体内成熟和功能[58,59]。非常重要的是，目前的胰岛β细胞移植，包括分化而来的β细胞，依然没法像原生态的胰岛β细胞一样能根据血糖的变化和神经冲动的变化来自动调节分泌胰岛素。所以，胰岛β细胞移植的患者容易出现低血糖症状。（3）胰岛移植部位的选择在胰岛移植研究的基础上，对细胞移植的部位进行了较全面的比较研究[60]。在动物实验中，细胞被移植到皮肤下[61]、横纹肌内[62]、附睾脂肪垫内（小鼠）[56]、肾包膜下（小鼠）[63]或腹腔大网膜（大鼠）[64]以及其他几个部位。对于临床应用，选择更为有限。年至年登记的临床试验转向探索新的植入部位（胃粘膜下层、骨髓内、皮下、糖尿病视网膜病变眼前房和腹网膜）以及使用新装置（物理屏障）或免疫调节剂减少移植物排斥反应的方法（化学屏障）[30]。有两个部位具有明显的优势：在皮肤下或腹腔大网膜。皮下部位容易接近，可以使用微创手术，但是皮下的主要缺点是血液供应不足。为了克服这个问题，Pepper等人提出了一个两阶段程序[61]：在第一阶段，将塑料管插入皮肤下以诱导新血管的形成；在第二阶段将细胞移植到这个预血管化的床上。相反，大网膜有丰富的血管供应，毛细血管在其中形成许多螺旋环。毛细血管床直接位于一层非常薄的间皮之下，因此葡萄糖、胰岛素和代谢物的自由交换保证了移植细胞的早期氧合。后来的比较实验研究进一步明确了腹腔大网膜在细胞植入和功能方面优于其他部位[65]。将可吸收血浆凝血酶生物支架包裹胰岛细胞，在大网膜上植入，通过改善代谢功能和保存胰岛细胞结构，以及重建胰岛组织内血管网络形成，实现了长期非禁食正常血糖和足够的葡萄糖清除率（耐受试验），证实了大网膜内胰岛在生物支架中植入的可行性[66]。年报道“异体胰岛细胞移植到网膜”的临床试验，一名有25年1型糖尿病病史的43岁女性患者接受外源性胰岛素治疗，通过腹腔镜将同种异体胰岛移植到大网膜上，植入由自体血浆和重组凝血酶生成的纤维蛋白支架中；患者接受诱导和维持免疫抑制，移植后17天停止胰岛素治疗，在12个月时，注意到胰岛功能下降，但是患者仍能稳定控制血糖，无外源性胰岛素或低血糖发作[67]。（4）基因编辑治疗基因转染既可以通过体外基因导入细胞，然后将细胞移植到受体中，也可以通过体内基因直接导入进行。年报道，通过在小鼠中基因转染人胰岛素基因，成功地诱导分化小鼠胚胎干细胞（ESCs）为产生胰岛素的细胞克隆，这些分泌胰岛素的细胞克隆移植到STZ诱导的糖尿病小鼠的脾脏，能1周内纠正高血糖状态和4周时恢复体重，但是糖耐量恢复比较慢[68]。将编码人类基因的慢病*载体直接输注到链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠的门脉系统中，转染肝细胞，使得肝细胞能分泌胰岛素，治疗动物的血糖在天内恢复正常[69]。使用BABE潮霉素载体用Pdx1转染人骨髓MSC，虽然体外实验证明葡萄糖刺激胰岛素分泌，但细胞缺乏神经D1表达；将这些细胞移植到STZ诱导的糖尿病小鼠体内，使其进一步分化，表达Neurod1，并降低血糖[70]。利用腺病*载体将3种转录因子Pdx1、Neurod1和Mafa转染小鼠骨髓MSC，然后将转染的细胞移植到化学诱导糖尿病小鼠的肝实质中；移植后7天，接受治疗的动物表现出与正常对照组相似的糖耐量曲线，然而，这一结果在14天后并没有持续，可能是由于不稳定或短暂的基因表达[71]。高效和活性的胰岛素表达质粒载体通过电穿孔方式转染猪骨髓MSC，使得猪骨髓MSC分泌人胰岛素和C肽，然后植入到链脲佐菌素糖尿病猪（1型糖尿病）的肝脏，可导致部分但显著的高血糖改善，但未观察到内源性β细胞的再生[72]。年报告通过肌肉注射编码胰岛素和葡萄糖激酶基因的腺相关载体（AAV）成功治疗STZ诱导的糖尿病小鼠和狗，恢复和维持正常血糖超过4个月（小鼠）[73]和4年（狗）[74]。在一项后续研究中，其中2只接受治疗的狗的血糖正常持续8年[75]。由于可能的癌基因反式激活和缺乏监测，病*载体的使用有很大的局限性。最近，基因治疗研究人员将基因编辑技术作为一种替代方法，比如基因编辑成体干细胞用于多种疾病的治疗[76]。在人类胚胎肾细胞和人类成纤维细胞中使用dCas9-VP转录激活剂和多个胰岛素启动子靶向RNA成功诱导内源性人类胰岛素转录[77]。CRISPR/Cas9基因编辑系统也被用于确定参与胰腺胚胎发育的几种转录因子的作用，其中6个基因（PDX1、RFX6、PTFIA、GLIS3、MNX1和NGN3）被发现与永久性新生儿糖尿病（PNDM）相关；这些基因的一个子集（PDX1和PTF1A）的突变与内分泌和外分泌功能的几种缺陷（胰腺发育不全）有关[78]。从PNDM患者的皮肤成纤维细胞中产生诱导多能干细胞，然后将其分化为胰腺内分泌细胞，由此产生的细胞不含或分泌胰岛素；经过使用CRISPR/Cas9系统对这些细胞进行遗传编辑，基因矫正细胞显示约53%的胰岛素阳性细胞[79]。总的来说，基因工程的技术正在迅速发展，但需要重视基因编辑技术应用的安全性。基于iPS的技术和基因编辑的技术，对定点基因或者单个DNA进行修复（编辑）操作，科学家似乎在扮演者上帝的角色。（5）免疫治疗由于1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，免疫治疗也被提议作为替代治疗方案。目前努力的主要目的是基于调节自身免疫反应，例如使用免疫调节剂通过激活调节性T细胞（Treg）诱导免疫耐受[80]。增加Treg细胞的数量，能够抑制自身免疫细胞对胰岛β细胞的持续破坏，亦是一个非常好的临床研究方向[81,82]。有比较研究显示，低剂量抗胸腺细胞球蛋白和替利珠单抗（抗CD3抗体，teplizumab）分别在1年和2年的C肽浓度维持在很好的水平，意味着胰岛β细胞的分泌胰岛素的功能得到保护[83,84]。替利珠单抗治疗不仅改善了β细胞功能，而且还能下调CD8+T细胞的数量，从而减少延迟了1型糖尿病的诊断试剂（延长发病），替利珠单抗组的糖尿病年诊断率为14.9%，安慰剂组为35.9%[85,86]。年报道了低剂量白细胞介素-2（IL-2）治疗儿童（7-14岁）刚诊断的1型糖尿病的1/2期随机双盲安慰剂对照的临床研究；IL-2诱导Treg增殖呈剂量依赖性增加，从最低剂量的23.9%增加到最高剂量的77.2%，与低应答者相比，7名Treg升高患者在1年时诱导的C肽产生的维持情况有所改善[87]。临床研究同样提示抗IL-21的单抗和利拉鲁肽（liraglutide，GLP-1受体激动剂）联合应用可保护刚刚诊断的1型糖尿病患者的β细胞功能，虽然这种联合疗法的疗效与其他1型糖尿病的治疗方案具有相似的疗效，但研究提示具有较好的安全性[88]。基于1型糖尿病的免疫功能紊乱的发病机制，在巴西开展了23例自体非清髓性造血干细胞移植治疗刚刚诊断的1型糖尿病的临床研究，C-肽反应曲线下的平均总面积显著增加，14名患者中有13名患者的血清血红蛋白A（1c）水平维持在7%以下；12名患者维持这种状态平均31个月（范围14-52个月），8名患者复发并恢复低剂量（0.1-0.3IU/kg）胰岛素使用；但是这个自体非清髓性造血干细胞移植所带来的副作用也比较明显，其中2医院获得性肺炎，3例发生晚期内分泌功能障碍，9例发生少精子症，没有死亡[89,90]。另外，自体骨髓移植之后，自反应性胰岛特异性T细胞数量少的患者取得很好的临床疗效，即无胰岛素时间更长，C肽水平更高；如果患者体内依然存在自反应性胰岛特异性T细胞，那么患者在骨髓移植治疗后的疗效并不稳定，不能摆脱胰岛素治疗的尴尬[91]。β细胞替换疗法治疗1型糖尿病的进展示意图：从理论上讲，在1型糖尿病发病之前，进行针对免疫系统的干预，纠正免疫紊乱，恢复免疫平衡，从而减少免疫细胞针对自身胰岛β细胞的攻击，是可以做到延缓或者阻断1型糖尿病的发病。（6）MSC治疗减轻炎症和先天免疫反应在移植时，许多基于药物的抗炎方法可以保护胰岛免受炎症应激反应，以减少β细胞的丢失和促进移植[92-94]。间充质干细胞（MSC）具有改善患者胰岛或移植的胰岛功能的能力，这主要与它们分泌可溶性营养因子和促血管生成因子以及抗炎有关[95-98]。（6.1）直接MSC治疗每日低剂量链脲佐菌素的NOD/SCID小鼠产生严重但非致命的高血糖，通过心内输注人骨髓MSC；在第17天或第32天在胰腺和肾脏的DNA中检测到人类Alu序列，但在其他组织中没有检测到人类Alu序列，这表明MSC能趋化到出现病变的胰岛和肾脏；经MSC治疗后，小鼠血糖水平降低，血液胰岛素水平较高，但未检测到人胰岛素；因此，该研究结果表明，MSC可能有助于促进胰岛素分泌，并可能改善糖尿病患者的肾脏病变[99]。MSC还可以通过增加Treg细胞的数量来达到改善和阻断免疫性胰岛β细胞的破坏，从而改善胰岛局部的免疫异常激活状态，进而阻断NOD雌性小鼠自发性糖尿病的发生[]。MSC的治疗还可以减少1型糖尿病小鼠的移植组织的纤维化病变、提高移植胰岛细胞胰岛素的分泌，从而减少达到正常血糖所需的移植胰岛数量[,]。与单独的胰岛移植相比，MSC共移植不仅增强了移植物的血管化，而且改善了葡萄糖刺激的胰岛素分泌，减少了胰岛细胞凋亡，从而改善了小鼠的血糖控制[,]。基于MSC的多种功能特性，联合MSC的移植，可能提高移植物的功能和寿命[]。中美学者联合开展的临床应用证明，异体脐带MSC联合自体骨髓单个核细胞治疗42例1型糖尿病患者，1年的随访时间点显示治疗组的代谢指标有所改善，治疗组的每日胰岛素需求量仅下降了29.2%，但这样的联合治疗依然不足于让1型糖尿病患者摆脱胰岛素依赖[]。医院一项临床对照研究结果发现，脐带MSC治疗组（1x/kg，静脉回输，2次，相隔3个月）的27名1型糖尿病患者中的3名患者在3至12个月内保持无胰岛素状态，说明脐带MSC能一定程度上提高胰岛素的敏感度或者β细胞的分泌功能[]。（6.2）MSC分化为分泌胰岛素的细胞通过逆转录病*转染Pdx-1基因给骨髓MSC，基因改造骨髓MSC为表达胰岛素的细胞，再将这些细胞移植到链脲佐菌素诱导的糖尿病免疫缺陷小鼠体内可导致进一步分化，包括诱导神经细胞1，并降低高血糖[70]。不需基因编辑，利用不同的培养基刺激因子，也能将大鼠MSC诱导分化为产生胰岛素的细胞，降低链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠[]。脐带MSC诱导分化而来的IPCs具有低免疫原性，缺乏HLA-DR、CD40和CD80表达，但是诱导的IPC局部移植后免疫细胞浸润到腹膜腔和左肾包膜，这表明诱导分化而来的IPCs在体外保持低免疫原性，但在移植到宿主30天后出现免疫原性增强的现象[]。（7）刺激内源性β细胞的增殖从妊娠第9周开始检测到β细胞，而在第8周已经检测到胰高血糖素表达，胰腺部分β细胞面积在出生前呈线性增加[]。通过腹部计算机断层扫描确定名4周至20岁儿童的胰腺体积，和对46名2周至21岁儿童尸检时获得的人体胰腺组织进行形态计量学分析，结果发现从出生到成年，β细胞质量增加了几倍，但数量不增加，而且β细胞的相对增长率在婴儿期最高，但青春期没有出现β细胞的增殖[]。胰岛病理组织结果：左图有β细胞存在，右图没有β细胞存在有少数案例证明，在1型糖尿病的疾病早期，积极的干预，依然存在摆脱胰岛素治疗的机会[]。抗高血压钙通道阻滞剂维拉帕米（verapamil）通过降低硫氧还蛋白相互作用蛋白的表达，促进产生胰岛素的β细胞的存活，能改善混合餐刺激的曲线下C肽面积（内源性β细胞功能的测量值）以及胰岛素的用量，减少低血糖事件[]。成年体内的胰岛β细胞很难在体外增殖，利用双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）刺激，胰岛β细胞以0.1%-0.4%的速度增殖，因此通过β细胞增殖治疗1型糖尿病的主要挑战仍然存在[19]。如果按照0.4%的增殖速度，在没有任何破坏性的负面行为的情况下，需要1.5–3.5年才能将5%的残余β细胞质量增加到正常值的25%，这个25%被认为是摆脱外源性胰岛素治疗的最低限度[29]。在过去10年中，从其他终末分化细胞（包括通过直接转分化）生成β细胞的可能性引起了人们的极大兴趣，但这主要基于小鼠模型的观察结果[-]。然而，也有研究小组发现这种方法并没有观察到类似的效果，即这个方法不具有可重复性[,]。这个方法在灵长类动物胰岛中同样没有观察到α细胞到β细胞转分化的现象，也没观察到内源性β细胞的增殖[]。根据目前的证据，很难实现刺激内源性胰岛β细胞的增殖（包括自身的增殖和其他细胞转分化的增殖）！基本上，这个治疗方案依然处于非常早期的基础探索阶段[13,]。PartFour小结
应该认识到，所有形式的糖尿病的特点都是胰岛素的相对或绝对不足。所以，要彻底治愈1型糖尿病，需要借助多种再生医学方法，包括但不限于需要解决这些难题：（1）无限来源的具有生理功能性胰岛细胞组织（类器官）或纯的β细胞；（2）细胞团要充分的血管化，避免植入的细胞组织出现缺血缺氧；（3）抑制或消除先天性和适应性免疫反应，减少胰岛细胞丢失[19]。必须强调的是，1型糖尿病的细胞治疗结果，在与不断改进的胰岛素泵疗效相当或更好的情况下才具有意义和临床合理性。所以，目前期待借助各种干细胞来治愈1型糖尿病，是一个暂时还不现实的期盼。干细胞，即使是MSC，当然可以用来治疗1型糖尿病，只是疗效不如意罢了。在各种干细胞中，只有脐血单个核细胞（含造血干细胞）静脉回输治疗1型糖尿病（非造血干细胞移植疗法），明显缺乏合理的科学依据。前期相关文章：更新│糖尿病的恶果之一：损伤自身干细胞
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参考文献：暂不提供！请自行检索。
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