原发性中枢神经系统间变淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinas，ALK）-阴性间变大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)是一种非常罕见的原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。到目前为止，文献报道的病例只有9例，大多数患者的总生存时间不超过8个月，一嘉医课（J-Academy）肿瘤专栏，今天和大家分享的病例[1]，就是这样一例预后良好、生存时间较长的原发性中枢神经系统间变淋巴瘤激酶阴性间变大细胞淋巴瘤患者。
病例
因头晕及视力模糊入院的19岁男青年
患者男，19岁，主因“头晕和视力模糊10天”入院。既往病史不提示颅内占位，入院时无发热、盗汗和体重减轻。体格检查未触及颈部、腋窝及腹股沟淋巴结肿大。实验室检查显示全血细胞计数正常，无白细胞增多。
腰椎穿刺显示颅内压mmH2O，脑脊液（CSF）检查显示蛋白水平明显升高(mg/dL，正常15-45mg/dL)，葡萄糖水平降低(0.12mmol/L，正常2.5-4.5mmol/L)。CSF细胞学检查未见异常细胞，CSF微生物学检查，包括结核分枝杆菌和真菌检查均正常。头颅CT示左侧顶枕叶低密度病变，MRI示左侧顶枕叶、枕叶软脑膜及小脑可见不均匀强化病变(如图1)，不除外非典型感染或肿瘤，后行病灶切除术，术中病灶位于皮层下，环绕沟内血管易出血，术中冰冻病理提示为恶性肿瘤，后行肿物广泛切除术。
图1患者术前CT及MRI图像。CT(A)示左侧顶枕叶低密度病变。MRI显示增强区域位于顶枕叶沟、枕叶软脑膜和小脑。组织学结果显示肿瘤细胞为异常的淋巴细胞形态，包括囊泡状核和突出的核仁，以及中度嗜两性至嗜酸性的胞浆(图2A)。原位杂交(ISH)检测EB病*DNA为阴性。免疫组化选用CK(AE1/AE3)、vimentin、GFAP、LCA、CD43、CD3、CD20、PAK5、CD56、CD30、ALK(IA4)、CD2、CD7、CD4、CD8、CD68(KP1)、granzymeB、TIA1、T-bet、EBERISH等抗原的单克隆抗体。肿瘤细胞表达LCA、CD30、CD43,CD56,CD68(KP1)，颗粒酶B和TIA1，Ki67增殖指数接近%。TCRB和TCRG抗原受体基因重排克隆试验结果均为阳性，重要的预后因素ALK为阴性(图2B,C,D,E,F)，病理明确诊断为ALK阴性的ALCL。后进一步完善骨髓及影像学检查，未发现阳性病灶。
图2病变部位的病理特征。(A,HE×)。免疫组化CD3(B，×)和TIA1(D，×)阴性，CD30(C，×)阳性。ALK染色阴性(E，×)，Ki67增殖指数接近%(F，×)。
后采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗10周期，具体为：第1天静脉注射HD-MTX(5g/m2，共7.8g)，在给药后12h、24h和48h监测甲氨蝶呤血清浓度，同时使用亚叶酸钙解救。同时，在化疗的第1、6、7、8、9个周期内给予地塞米松5mg和甲氨蝶呤15mg鞘内注射。在第4和第5个周期之间，放疗采用分步低剂量全脑照射(23.4Gy)，后进行定期随访，1年和3年随访时，患者情况均良好，无复发表现(图3,4)。
图3及4.治疗结束后1年随访的MRI图像/治疗结束后3年随访的MRI图像病例要点
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）发病率近年呈持续上升趋势，约占颅内原发性肿瘤的6.60%，其中98%为B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤仅占2%，其中T细胞淋巴瘤主要为非特殊型外周T细胞淋巴瘤[2]。
原发于中枢神经系统的间变性大细胞淋巴瘤临床十分罕见，常被误诊为脑膜感染性病变，文献中明确报道的原发中枢阴性ALCL只有9例。然而这些罕见病例的临床表现和影像学表现不同，使得该病的诊断更加困难。
ALCL患者根据MRI表现的特点可分为三种类型：
第一种在绝大多数病例中呈现，即ALCL在MRI上表现出特征性致密均匀的强化模式，类似于脑膜瘤、转移瘤、胶质瘤等[3]。
第二种类型的ALCL可以通过脑回周围病变的极度强化和软脑膜的强化来确定，其表现类似于脑膜炎或炎症[4]。
第三种类型表现出一种罕见的情况，其特征是MRI上轻微的增强，表明弥漫性白质被侵犯[5]。
本例患者符合第二种类型，表现为顶枕叶皮层弥漫性增强，软脑膜增强，提示脑脊液中可能存在淋巴瘤细胞。
病例讨论
ALCL的治疗目前尚无统一标准方案，尽管NCCN指南不建议对PCNSL患者进行广泛切除术，但除了活检后的化疗和放疗外，对于术前和术中无法确诊为PCNSL的患者，尤其是此类ALCL患者，可以考虑进行广泛切除术。尽管标准化疗方案CHOP被广泛应用于结外非霍奇金淋巴瘤，但它尚未被证明对PCNSL有效。目前研究显示HD-MTX似乎是一个成功的药物，能使患者取得良好的生存。
然而，对于获得良好结果的患者多为ALK阳性ALCL。ALK阴性ALCL患者与ALK阳性ALCL患者表现出不同的临床特征和预后。在文献中，ALK阳性淋巴瘤多发生在年轻患者，对化疗反应更好，结果也更好。同时年龄、LDH血清水平、表现状态、CSF蛋白浓度被认为是影响生存的独立预测因素。
下表则汇总了文献中已发表ALK阴性ALCL患者相关资料。
在所有患者中，本例患者年龄最小(范围19-82岁，中位数64岁)。大部分肿瘤位于幕上(80%)区域。5例患者术前MRI检查均见单发病灶或多发病灶，大多数ALK阴性患者预后较差。10例ALK阴性患者中有7例在切除后死亡，生存时间范围为4天到8个月。未接受MTX治疗的患者预后不良，肿瘤迅速复发。1例采用广泛切除后放疗，另1例采用HD-MTX和WBR联合化疗，均取得良好疗效。本例患者行肿瘤广泛切除术，同时联合化疗和放疗，最终取得良好疗效，超过36个月未复发。此外，由于软脑膜广泛强化提示脑脊液播散，本例患者接受了5个周期的MTX鞘内注射。同时大剂量MTX和放疗可能造成更大的神经*性和长期损伤，因此必须对该患者进行长期随访和及时治疗。
相信随着此类病例的增多和治疗经验的丰富，临床医生将进一步确定适宜的甲氨蝶呤剂量和放射剂量及范围。
一嘉医课肿瘤病例专栏参考文献：
[1]YuanC,DuanH,WangY,etal.PrimarycentralnervoussystemALK-negativeanaplasticlargecelllymphoma:acasereportandliteraturereview.AnnPalliatMed.Jul1:apm-21-.
[2]LouisDN,OhgakiH,WiestlerOD,etal.WHOclassificationoftumoursofthecentralnervoussystem.4thed.LiQ,XuQZ,Trans.Beijing:EditorialOfficeofChineseJournalofDiagnosticPathology,:-.
[3]MulyS,LiuS,LeeR,etal.MRIofintracranialintraventricularlesions.ClinImaging;52:-39.
[4]LamszusK.Meningiomapathology,genetics,andbiology.JNeuropatholExpNeurol4;63:-86.
[5]CarlsonBA.Rapidlyprogressivedementiacausedbynonenhancingprimarylymphomaofthecentralnervoussystem.AJNRAmJNeuroradiol;17:-7.
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