导语：戈谢病是一种常染色体隐性遗传疾病，分为神经性的(I型)和非神经性的(II型和III型)两大类。戈谢病的发生是由于β-葡萄糖脑苷脂酶活性降低，导致葡萄糖脑苷脂底物不能正常降解，在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞中积累。
01戈谢病的概念
戈谢病(gaucherdisease，GD)又称为葡糖脑苷脂病，由PhilippeGaucher在年首次描述并随后以他的名字命名，临床表现为不明原因的肝脾肿大。年Brady等研究表明戈谢病的发生是编码β-葡糖脑甘酯酶(β-glucocerebrosidase，GBA)的基因突变引起酶结构变化，大部分酶与内质网发生关联并降解而不能转运至溶酶体。
酶活性的降低，导致底物葡萄糖脑苷脂(glucocerebroside)不能正常降解为葡萄糖和神经酰，而在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞的溶酶体内贮积。正常巨噬细胞变为“戈谢细胞”(gauchercells，GD细胞)，使得患者在临床上表现出一系列症状，如肝脾肿大，贫血，血小板计数减少，骨骼病变或神经系统异常。目前常用的临床治疗方案有2种:一是注射缺乏的葡糖脑甘脂酶，即酶替代疗法(enzymereplacementtherapy，EＲT);另一种是服用相关药物来减少底物葡糖脑苷脂的合成，即底物减少疗法。
02戈谢病分类及临床表现
1、分类
戈谢病确诊的“*金法则”是通过测量外周血白细胞或者皮肤成纤维细胞中葡糖脑苷脂酶的活性，当观察到其活性明显降低时(经常是小于正常值的30%)即可诊断为戈谢病。根据神经系统是否受累，戈谢病主要分为2类:一类是非神经性的，即I型戈谢病，多见于成人发病，这也是最常见的戈谢病类型;另一类是神经性的，包括II型和III型戈谢病，其中II型表现为急性神经型(acuteneuronopathic)，III型表现为慢性或称亚急性神经型(chronicneuronopathic)。III型戈谢病又可根据临床症状的不同分为a，b和c3个亚型。
2、临床表现
（1）I型戈谢病患者病程较长，葡糖脑甘脂酶的活力相当于正常人的12%～45%。主要临床表现为肝脾肿大、贫血及血小板减少。患者常有急性或慢性骨痛，严重者出现骨危象。儿童患者可有生长发育迟缓。
（2）II型和III型(神经病变性)戈谢病:患者除有与I型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，均有神经系统受累。
（3）II型为急性神经病变型，婴儿期发病，有迅速进展的癫痫发作、角弓反张等急性神经系统受损表现。精神运动发育落后，2～4岁前死亡。此型戈谢病患者的葡糖脑甘脂酶活力最低，几乎难以检测出来。
（4）III型为慢性(或称亚急性)神经病变型。早期表现与I型相似，逐渐出现神经系统表现，疾病进展缓慢，寿命可能更长。
03戈谢病治疗方案及药物
按照戈谢病分类来看，每一类患者都具有相似的临床症状。根据ICGG的统计，对于常见的I型戈谢病患者，临床有85%的患者出现脾肿大，63%出现肝肿大，68%出现血小板减少症状，这些临床表现与葡糖脑甘脂在单核-巨噬系统溶酶体内的贮积密切相关。
因此，为了降低葡糖脑甘脂的浓度，一方面可以注射缺乏的葡糖脑苷脂酶或其结构类似物，与体内剩余的酶协同工作分解贮积在溶酶体内的葡糖脑甘脂，即酶替代疗法;另一方面可以口服葡糖脑甘脂的合成抑制剂来减少底物合成，以使其能被体内剩余的酶分解，即底物减少疗法。临床评价2种治疗方案的指标包括:贫血、血小板计数水平低下的改善，肝脾肿大、骨骼损害症状的改善，生长发育、肺部损害、生活质量的改善，体格检查和生化指标逐渐恢复至正常水平等。
1、酶替代疗法(enzymereplacementtherapy，EＲT)及药物
早期对于葡糖脑苷脂酶的研究(Brady，)为戈谢病的酶替代疗法提供了可能。年，美国健赞(Genzyme)公司主导进行了世界上首例针对戈谢病患者的酶替代治疗。临床使用β-葡糖脑苷脂酶类似物阿糖苷酶(商品名:Ceredase)静脉滴注，取得显著疗效。但阿糖苷酶提取自人胎盘组织，产能有限;它的替代药物伊米甘酶年获得FDA批准上市。目前，维拉甘酶和他利甘酶也相继获得FDA批准用于戈谢病的酶替代治疗。
伊米甘酶由健赞公司研发，商品名:思而赞(Crezyme)。该药物用DNA重组技术在中国仓鼠的卵巢细胞中制备，是人β-葡糖脑苷脂酶的类似物。纯化的伊米甘酶是由个氨基酸组成的单体糖蛋白。临床静脉滴注的剂量应根据患者情况，从2．5U·kg－1每周3次［11］，直到90U·kg－1每3周1次，经验剂量为60U·kg－1，每2周1次。静脉滴注在30min时酶活性达到稳态，半衰期为3．6～10．4min。
2、底物减少疗法(substratereductiontherapy，SＲT)及药物
底物减少疗法中的底物是指葡糖脑苷脂，科学家发现化学合成药物美格鲁特和伊格鲁特能够选择性的抑制葡糖脑苷脂的生物合成。通过服用这2种药物，可以将葡糖脑苷脂的数量降低到能被患者自身剩余的葡糖脑苷脂酶分解代谢的水平，即底物减少疗法。此类药物可单独服用，也可用于酶替代治疗效果不理想或者患者在接受酶替代疗法达到预期治疗目标后的维持治疗。
美格鲁特由美国ActelionPharmaceutical公司研制，商品名:Zavesca。年经FDA批准用于EＲT疗法不适用或者效果不理想的Ⅰ型轻度至中度成人戈谢病。临床推荐剂量为mg，tid;若患者出现腹泻和震颤等不良反应，剂量可减少为qd或bid;对肝肾功能损害的患者，应根据患者的具体情况调整剂量。
结语：戈谢病是由于β-葡糖脑苷脂酶的活性降低引起的常染色体隐性遗传疾病，也是溶酶体贮积病中最常见的一种。I型戈谢病患者约占全部发病人数的95%，目前临床最常采用的治疗方案有底物减少疗法(SＲT)和酶替代疗法(EＲT)。